公元前246年7月，塞琉古帝国国王安条克二世突然去世。
安条克二世与他的第一任妻子劳迪丝一世（Laodice I）有一个儿子，塞琉古二世，在公元前246年时年约19岁。
然而，安条克二世曾在公元前253年同意与劳迪丝离婚，娶托勒密三世·尤尔盖特斯（ptolemy III Euergetes）的妹妹贝勒尼基（berenice）为妻。
安条克二世与贝勒尼基育有一个儿子，名叫安条克（Antiochus），但在其父去世时还年幼。
安条克二世去世后立即爆发了继承危机。
托勒密三世迅速入侵叙利亚，支持他的妹妹和她的儿子，这标志着第三次叙利亚战争（third Syrian war），也称为劳迪丝战争（Laodicean war）的开始。
这场战争初期的记载，保存在由托勒密三世自己书写的《古罗布纸莎草》（Gurob papyrus）上。
战争爆发时，劳迪丝一世和塞琉古二世驻扎在小亚细亚西部，而寡居的贝勒尼基则在安条克（Antioch）。
贝勒尼基迅速控制了基利基亚（cilicia），以防止劳迪丝进入叙利亚。
与此同时，托勒密三世沿着黎凡特（Levantine）海岸行军，几乎没有遇到抵抗。
塞琉西亚（Seleucia）和安条克在秋末向他不战而降。
在安条克，托勒密三世进入王宫，与贝勒尼基亲自商讨下一步的计划，然而却发现贝勒尼基与其年幼的儿子已被谋杀。
面对这一挫折，托勒密三世并未认输，而是继续在叙利亚和美索不达米亚（mesopotamia）进行征战，在公元前246年底或前245年初攻占了巴比伦（babylon）。
鉴于这一成功，他可能被加冕为“亚洲大帝”（Great King of Asia）。
公元前245年初，他在幼发拉底河（Euphrates）对岸的地区设立了总督，表明他有意将这一地区永久纳入托勒密王国。
然而，此时托勒密三世收到消息，埃及爆发了叛乱，他被迫返回平息叛乱。
到公元前245年7月，塞琉古帝国已重新占领美索不达米亚。
埃及的这次叛乱具有重大意义，是接下来一个世纪内多次本土埃及人起义的开端。
叛乱的一个原因是托勒密三世的叙利亚战争给埃及人民带来的沉重税负。
此外，纸莎草记录显示，尼罗河在公元前245年未能泛滥，导致了饥荒。
气候代理研究表明，这可能是由于公元前247年发生的火山喷发导致的季风模式改变。
在返回埃及并平息叛乱后，托勒密三世努力将自己塑造成在埃及和希腊文化背景下的胜利国王。
一块在阿杜利斯（Adulis）竖立的铭文，可能是亚历山大里亚（Alexandria）一块铭文的副本，极大地夸大了托勒密三世的征服成就，甚至宣称包括巴克特里亚（bactria）在内的领地也是他的征服之地。
在公元前243年新年，托勒密三世与其妻贝勒尼基二世被纳入托勒密国家宗教，作为“恩惠诸神”（theoi Euergetai）来供奉，以表彰他从塞琉古领土夺回被波斯人掠走的神像。
此次战争可能还在爱琴海（Aegean）有第二个战场。
据记载，托勒密·安德罗马库斯（ptolemy Andromachou），即托勒密二世（ptolemy II）的私生子、托勒密三世的同母异父兄弟，于公元前246年从塞琉古帝国手中夺取了埃菲索斯（Ephesus）。
大约在公元前245年，他在安德罗斯（Andros）与马其顿国王安提柯二世（Antigonus II）展开了一场海战，托勒密的军队在此战中被击败。
随后，他率军入侵色雷斯（thrace），到公元前243年，马洛尼亚（maroneia）和埃努斯（Aenus）已在托勒密的控制之下。
托勒密·安德罗马库斯最终在埃菲索斯被他所控制的色雷斯士兵暗杀。
战争的唯一进一步行动是公元前242年在大马士革（damascus）附近的战斗。
此后不久，在公元前241年，托勒密与塞琉古帝国缔结和约，保留了所有在小亚细亚和叙利亚北部的征服领土。
从色雷斯的马洛尼亚到利比亚的锡尔特湾（Syrtis）几乎整个地中海沿岸地区都已在托勒密的控制之下。
其中最重要的收获之一是安条克的港口塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia pieria），其丧失对塞琉古帝国来说是重大的经济和后勤打击。
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第三次叙利亚战争的结束标志着塞琉古领土上的军事干预的终结，但托勒密三世·尤尔盖特斯继续向塞琉古二世的反对者提供秘密的经济支持。
从公元前241年开始，这种支持包括塞琉古二世的弟弟安条克·希拉克斯（Antiochus hierax），他反叛兄长并在小亚细亚建立了自己的独立王国。
托勒密三世在一群加拉太雇佣兵背叛安条克时，派遣军队援助，但他很可能在安条克与塞琉古二世的冲突中一直暗中支持他。
托勒密三世也向佩加蒙（pergamon）的统治者阿塔卢斯一世（Attalus I）提供类似的支持，后者利用这场内战扩大了自己在小亚细亚西北部的领土。
当塞琉古的将军阿凯乌斯（Achaeus）在公元前223年被派往小亚细亚收复被阿塔卢斯占领的失地时，托勒密三世派他的儿子马加斯率领军队援助阿塔卢斯，但未能阻止阿塔卢斯的失败。
托勒密三世继续其父亲对马其顿的敌对政策。
这可能在第三次叙利亚战争中与安提柯二世（Antigonus II）发生了直接冲突，但在约公元前245年安德罗斯（Andros）战败后，托勒密三世似乎恢复了间接对抗的政策，资助希腊大陆上反对安提柯家族的敌人。
其中最着名的是阿凯亚同盟（Achaian League），这是伯罗奔尼撒的一些希腊城邦结成的联邦，团结一致反对马其顿。
从公元前243年起，托勒密三世成为名义上的领袖和同盟的军事指挥官，并向他们提供年度资助。
公元前240年后，托勒密三世还与希腊西北部的埃托利亚同盟（Aetolian League）结盟。
从公元前238年到234年，两大同盟在托勒密三世的财政支持下对马其顿发动了德米特里战争（demetrian war）。
然而，在公元前229年，阿凯亚同盟与斯巴达的克利奥米尼三世（cleomenes III）之间爆发了克利奥米尼战争（229–222 bc）。
因此，在公元前226年，锡库昂的阿拉托斯（Aratos of Sicyon），即阿凯亚同盟的领袖，与马其顿国王安提柯三世（Antigonus III）缔结了联盟。
托勒密三世随即中断了与阿凯亚同盟的关系，将财政支持转向斯巴达。
安提柯三世在公元前224年建立了“希腊同盟”（hellenic League），将大部分希腊城邦纳入马其顿的影响之下。
然而，埃托利亚和雅典仍然对马其顿持敌对态度，并加深了与托勒密三世的同盟关系。
公元前224年，雅典为了巩固与托勒密三世的联盟，授予他大量荣誉，包括以他命名的新部落托勒迈斯（ptolemais）和以王后贝勒尼基二世（berenice II）命名的新市区贝勒尼基戴（berenicidae）。
雅典人设立了一个国家宗教崇拜，奉托勒密三世和贝勒尼基二世为神，包括一个名为托勒密节的节日。
这个宗教崇拜的中心是托勒密宫，也是年轻市民接受公民和军事训练的体育馆。
公元前223年，克利奥米尼三世遭遇了重大失败，托勒密三世在次年放弃了对他的支持——这可能是由于与安提柯达成了协议。
埃及国王似乎不愿派遣实际的军队到希腊，特别是因为与塞琉古人重新开战的威胁日益逼近。
克利奥米尼三世战败并被迫逃往亚历山大港，托勒密三世在此为他提供庇护，并承诺帮助他重返权力。
然而，这些承诺并未兑现，而克利奥米尼战争实际上成为托勒密王朝最后一次在希腊大陆上的干预。
在公元前222年11月或12月，克利奥米尼抵达埃及不久，以及马加斯在小亚细亚的失败之后，托勒密三世因自然原因去世。
他的儿子托勒密四世（ptolemy IV）顺利继位。