从公元前52年到公元前49年，恺撒和庞培之间的信任逐渐瓦解。
公元前51年，执政官马尔凯卢斯（marcellus）提议召回恺撒，认为由于他在公元前52年战胜韦尔金盖托里克斯（Vercingetorix）后，驻扎在高卢的任务已经完成。
然而，恺撒当年仍在与贝洛瓦基（bellovaci）作战，因此该提议未能通过。
此时，围绕卡托（cato）的保守派似乎计划通过庞培迫使恺撒回国，剥夺他的荣誉和第二任执政官职。
然而，凯图、比比卢斯（bibulus）及其盟友成功地说服庞培采取强硬立场，反对恺撒继续掌握军权。
随着公元前50年的到来，内战的恐惧日益加剧。
恺撒和他的对手开始分别在南高卢和北意大利集结军队。
在秋季，西塞罗（cicero）等人试图促使恺撒和庞培解除武装，且在公元前50年12月1日，正式在元老院提出此议案。
该提案得到了压倒性的支持——370票对22票——但由于其中一位执政官解散了会议，该提案未能通过。
当年，有传闻称恺撒正在进军意大利，罗马两位执政官指示庞培准备保卫意大利，这一任务庞培接受了，作为最后的手段。
公元前49年初，恺撒再次提出他与庞培解除武装的提议，并将其提交元老院，但遭到硬派议员的拒绝。
后来，庞培私下提出的妥协方案也被他们坚持拒绝。
1月7日，恺撒的支持者被驱逐出罗马。
元老院随后宣布恺撒为敌人，并发布了最终决议。
关于恺撒为何决定进军罗马，学术界有不同的看法。
一种非常流行的理论认为，恺撒在失去他作为执政官的免职特权后，面临着选择：要么被起诉、定罪并流放，要么通过内战扞卫自己的职位。
是否恺撒真的会被起诉和定罪，存在争议。
有学者认为，成功起诉的可能性极低。
恺撒的主要目标是确保能够获得第二任执政官职位——这一提议早在公元前52年就已提出，作为与庞培的独任执政官职并行的职位——并获得凯旋。
他担心当时掌握公元前50年执政官职的对手会拒绝他的候选资格，或拒绝批准他当选。
这也正是他发动战争的核心理由：他认为庞培及其盟友计划通过武力（这一点在驱逐支持者的举动中有所体现）压制罗马人民的自由，阻止他们选举恺撒并表彰他的成就。
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公元前49年1月10日或11日左右，作为对元老院“最终决议”的回应，恺撒带领一支由第十三军团（Legio xIII Gemina）组成的军队越过了卢比孔河，这条河流是意大利北部的界限，从而引发了内战。
据普鲁塔克（plutarch）和苏埃托尼乌斯（Suetonius）所述，恺撒在越过卢比孔河时，据说引用了希腊剧作家美南德（menander）的话：“骰子已经掷下”（Alea iacta est）。
庞培和许多元老逃往南方，认为恺撒正在迅速进军罗马。
恺撒在控制了通往罗马的交通路线后，暂停了行动并展开了谈判，但由于互相的不信任，谈判破裂。
恺撒随后决定继续南进，试图捕捉庞培，迫使召开会议。
庞培撤退到布伦迪修姆（brundisium），并成功逃往希腊，面对恺撒更强大的军队，他放弃了意大利并成功避开了恺撒的追击。
恺撒在罗马附近停留了大约两周——在此期间，他强行接管了财政，并违背了部族法官的否决权，这也让他所谓的为部族法官辩护的战争理由不攻自破——随后他将意大利交给了莱皮杜斯（Lepidus）管理，而他则出征庞培的西属省份。
他在伊勒尔达战役（battle of Ilerda）中击败了庞培的两名副官，并迫使第三名副官投降。
之后，恺撒的副官进军西西里岛和非洲，但非洲远征以失败告终。
秋季时，恺撒返回罗马，指派莱皮杜斯担任执政官，依据一项法律任命恺撒为独裁官，以组织选举。
他与普布利乌斯·塞尔维利乌斯·伊萨乌里库斯（publius Servilius Isauricus）一起赢得了随后一年的选举，将在公元前48年共同担任执政官。
恺撒在担任独裁官仅11天后辞去职务，随后他离开意大利前往希腊，阻止庞培的备战，并于公元前48年初以强大兵力到达。
恺撒围困了庞培在迪尔哈基乌姆（dyrrhachium）的兵营，但庞培成功突围，迫使恺撒的军队撤退。
恺撒追随庞培，进入希腊东南部，并为了救回一名副官，与庞培在公元前48年8月9日的法萨卢斯战役（pharsalus）中展开决战，并最终彻底击败庞培。
庞培随后逃往埃及。
卡托（cato）逃往非洲。
其他一些人，如西塞罗（cicero）和马库斯·朱纽斯·布鲁图斯（marcus Junius brutus），则乞求恺撒宽恕。
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庞培在到达埃及首都亚历山大港（Alexandria）时被杀害。
恺撒于公元前48年10月2日三天后到达。
由于季风的阻碍，恺撒无法离开城市，他决定调解埃及内战，介入儿童法老托勒密十三世·狄俄斯·菲洛帕托（ptolemy xIII theos philopator）与他的妹妹、妻子和共同摄政女王克利奥帕特拉（cleopatra）之间的争斗。
公元前48年10月底，恺撒在罗马收到他在法萨卢斯战役（pharsalus）的胜利消息后，被任命为为期一年的独裁官。
在亚历山大港期间，他与克利奥帕特拉发生了私情，并且在托勒密和他的另一位妹妹阿尔西诺埃（Arsinoe）围攻下坚持到公元前47年3月。
恺撒在帕加马的米特里达梯（mithridates of pergamum）等东部盟友的支援下，在尼罗河战役（battle of the Nile）中击败了托勒密，并将克利奥帕特拉立为统治者。
恺撒与克利奥帕特拉在尼罗河上举行了凯旋游行庆祝胜利。
他一直待在埃及，和克利奥帕特拉一起，直到同年6月或7月，尽管与他相关的评论并未暗示这一点。
大约在6月底，克利奥帕特拉为恺撒生下了一个孩子，名叫凯撒里昂（caesarion）。
当恺撒到达安条克（Antioch）时，他得知在他在埃及期间，现在的克里米亚国王法尔纳凯斯（pharnaces）试图夺回其父亲的王国——位于黑海对面的本都（pontus），即今天的安纳托利亚北部。
他的入侵打败了恺撒的副官和当地的附庸国王，但恺撒在泽拉（Zela）与他交战，并立即击败了他，恺撒写下了“我来，我见，我征服”（veni, vidi, vici），这句话突显了他轻描淡写的对比庞培以往在本都的胜利。
随后，恺撒迅速离开，前往意大利。